Wolfhard có được vai diễn đầu tiên của mình nhờ Craigslist. Cậu xuất hiện lần đầu trên màn ảnh với vai diễn Zoran trong phim The 100, tiếp sau đó là vai Jordie Pinsky trong Supernatural.

Năm 2016, cậu vào vai Mike Wheeler trong loạt phim truyền hình Stranger Things của Netflix. Sau khi gặp được thông báo tuyển diễn viên, cậu đã thử vai cho bộ phim bằng một đoạn phim tự quay.